สำหรับการกลับมาในภาคที่ 3 ของ Night at the Museum มีความพิเศษตรงที่ฉากหลังของเรื่อง จะย้ายไปยังกรุงลอนดอน หลังจากเรื่องราวใน 2 ภาคแรกเกิดขึ้นในมหานครนิวยอร์ก และกรุงวอชิงตัน ดี.ซี. โดยผู้กำกับ ชอว์น เลวี (Shawn Levy) ได้กล่าวถึงเหตุผลของการย้ายตัวละครไปผจญภัยในเมืองผู้ดีว่า "ที่ผ่านมาเราได้ปลุกพิพิธภัณฑ์ให้มีชีวิตแต่กลับไม่เคยนำไอเดียนี้ไปผจญภัย ในโลกกว้างเลย โดยในภาคนี้เราจะตระเวนไปทั่วลอนดอนทั้งบนรถเมล์สองชั้น และจัตุรัสทราฟัลการ์ นี่นับเป็นไอเดียสุดเจ๋งที่เราไม่เคยลองมาก่อน"
และถึงแม้ว่าฉากหลังของภาคนี้จะเกิดขึ้นในกรุงลอนดอนแต่เรื่องราวใน Night at the Museum : Secret of the Tomb จะยังเริ่มต้นที่พิพิธภัณฑ์ประวัติศาสตร์ธรรมชาติอเมริกาเหมือนเช่นเคย เพราะนี่คือสถานที่จัดแสดงแผ่นทองคำของฟาโรห์อัคเมนราห์ซึ่งเป็นขุมพลังให้ สิ่งจัดแสดงต่าง ๆ ถูกปลุกขึ้นตอนกลางคืน โดยในครั้งนี้แผ่นทองคำดังกล่าวเริ่มสูญเสียพลังในตัวเอง และทำให้ แลร์รี่ ดาเลย์ (เบน สติลเลอร์) รวมถึงสิ่งของมีชีวิตต้องออกเดินทางไปยังพิพิธภัณฑ์อังกฤษเพื่อหาคำตอบ เกี่ยวกับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้น
